Doenças neurodegenerativas(NDDs) são caracterizadas pela perda progressiva ou persistente de populações neuronais vulneráveis específicas no cérebro ou na medula espinhal. A classificação das NDDs pode ser baseada em vários critérios, incluindo a distribuição anatômica da neurodegeneração (como distúrbios extrapiramidais, degeneração frontotemporal ou ataxias espinocerebelares), anormalidades moleculares primárias (como β-amiloide, príons, tau ou α-sinucleína) ou características clínicas importantes (como doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e demência). Apesar dessas diferenças na classificação e na apresentação dos sintomas, distúrbios como a doença de Parkinson (DP), a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a doença de Alzheimer (DA) compartilham processos subjacentes comuns que levam à disfunção neuronal e eventual morte celular.
Com milhões de pessoas afetadas por doenças neurodegenerativas em todo o mundo, a Organização Mundial da Saúde estima que, até 2040, essas doenças se tornarão a segunda principal causa de morte nos países desenvolvidos. Embora existam vários tratamentos disponíveis para aliviar e controlar os sintomas associados a doenças específicas, métodos eficazes para retardar ou curar a progressão dessas condições permanecem incertos. Estudos recentes indicam uma mudança nos paradigmas de tratamento, do mero manejo sintomático para a utilização de mecanismos de proteção celular para prevenir uma deterioração adicional. Amplas evidências sugerem que o estresse oxidativo e a inflamação desempenham papéis essenciais na neurodegeneração, posicionando esses mecanismos como alvos críticos para a proteção celular. Nos últimos anos, pesquisas clínicas e de base revelaram o potencial da Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) no tratamento de doenças neurodegenerativas.
Compreendendo a terapia de oxigênio hiperbárico (OHB)
A OHB normalmente envolve o aumento da pressão para acima de 1 atmosfera absoluta (ATA) — a pressão ao nível do mar — por um período de 90 a 120 minutos, frequentemente exigindo várias sessões, dependendo da condição específica a ser tratada. O aumento da pressão do ar melhora o fornecimento de oxigênio às células, o que, por sua vez, estimula a proliferação de células-tronco e aprimora os processos de cicatrização mediados por certos fatores de crescimento.
Originalmente, a aplicação da OHB foi fundamentada na lei de Boyle-Marriott, que propõe a redução das bolhas de gás dependente da pressão, juntamente com os benefícios de altos níveis de oxigênio nos tecidos. Há uma série de patologias que se beneficiam do estado hiperóxico produzido pela OHB, incluindo tecidos necróticos, lesões por radiação, traumas, queimaduras, síndrome compartimental e gangrena gasosa, entre outras listadas pela Sociedade Médica Submarina e Hiperbárica. Notavelmente, a OHB também demonstrou eficácia como tratamento adjuvante em vários modelos de doenças inflamatórias ou infecciosas, como colite e sepse. Devido aos seus mecanismos anti-inflamatórios e oxidativos, a OHB oferece um potencial significativo como uma via terapêutica para doenças neurodegenerativas.
Estudos pré-clínicos de terapia de oxigênio hiperbárico em doenças neurodegenerativas: insights do modelo murino 3×Tg
Um dos estudos notáveisconcentrou-se no modelo murino 3×Tg da doença de Alzheimer (DA), que demonstrou o potencial terapêutico da OHB na melhora de déficits cognitivos. A pesquisa envolveu camundongos machos 3×Tg de 17 meses de idade, comparados a camundongos machos C57BL/6 de 14 meses de idade, servindo como controle. O estudo demonstrou que a OHB não apenas melhorou a função cognitiva, como também reduziu significativamente a inflamação, a carga de placa e a fosforilação da Tau — um processo crítico associado à patologia da DA.
Os efeitos protetores da OHB foram atribuídos à diminuição da neuroinflamação. Isso foi evidenciado pela redução da proliferação microglial, astrogliose e secreção de citocinas pró-inflamatórias. Esses achados enfatizam o duplo papel da OHB no aprimoramento do desempenho cognitivo e, ao mesmo tempo, na mitigação dos processos neuroinflamatórios associados à doença de Alzheimer.
Outro modelo pré-clínico utilizou camundongos 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) para avaliar os mecanismos de proteção da OHB na função neuronal e nas capacidades motoras. Os resultados indicaram que a OHB contribuiu para o aumento da atividade motora e da força de preensão nesses camundongos, correlacionando-se com um aumento na sinalização da biogênese mitocondrial, especificamente por meio da ativação de SIRT-1, PGC-1α e TFAM. Isso destaca o papel significativo da função mitocondrial nos efeitos neuroprotetores da OHB.
Os mecanismos da HBOT em doenças neurodegenerativas
O princípio subjacente à utilização da OHB para transtornos neurodegenerativos (TNDs) reside na relação entre a redução do suprimento de oxigênio e a suscetibilidade a alterações neurodegenerativas. O fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1) desempenha um papel central como fator de transcrição que permite a adaptação celular à baixa tensão de oxigênio e tem sido implicado em vários TNDs, incluindo DA, DP, doença de Huntington e ELA, marcando-o como um alvo crucial para medicamentos.
Como a idade é um fator de risco significativo para vários distúrbios neurodegenerativos, é vital investigar o impacto da HBOT na neurobiologia do envelhecimento. Estudos indicaram que a HBOT pode melhorar déficits cognitivos relacionados à idade em idosos saudáveis.Além disso, pacientes idosos com comprometimentos significativos de memória apresentaram melhorias cognitivas e aumento do fluxo sanguíneo cerebral após exposição à HBOT.
1. Impacto da HBOT na inflamação e no estresse oxidativo
A OHB demonstrou a capacidade de aliviar a neuroinflamação em pacientes com disfunção cerebral grave. Ela possui a capacidade de regular negativamente citocinas pró-inflamatórias (como IL-1β, IL-12, TNFα e IFNγ), enquanto regula positivamente citocinas anti-inflamatórias (como IL-10). Alguns pesquisadores propõem que as espécies reativas de oxigênio (EROs) geradas pela OHB mediam diversos efeitos benéficos da terapia. Consequentemente, além de sua ação redutora de bolhas dependente de pressão e da obtenção de alta saturação tecidual de oxigênio, os resultados positivos associados à OHB dependem, em parte, das funções fisiológicas das EROs produzidas.
2. Efeitos da HBOT na apoptose e neuroproteção
Pesquisas indicaram que a OHB pode reduzir a fosforilação hipocampal da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) p38, melhorando consequentemente a cognição e reduzindo os danos hipocampais. Verificou-se que tanto a OHB isolada quanto a combinação com extrato de Ginkgo biloba reduzem a expressão de Bax e a atividade da caspase-9/3, resultando em taxas de apoptose reduzidas em modelos de roedores induzidos por aβ25-35. Além disso, outro estudo demonstrou que o pré-condicionamento com OHB induziu tolerância à isquemia cerebral, com mecanismos que envolvem aumento da expressão de SIRT1, juntamente com níveis aumentados de linfoma de células B 2 (Bcl-2) e redução da caspase-3 ativa, ressaltando as propriedades neuroprotetoras e antiapoptóticas da OHB.
3. Influência da HBOT na circulação eNeurogênese
A exposição de indivíduos à OHB tem sido associada a múltiplos efeitos no sistema vascular craniano, incluindo aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, promoção da angiogênese e redução do edema. Além de fornecer maior suprimento de oxigênio aos tecidos, a OHBpromove a formação vascularativando fatores de transcrição como o fator de crescimento endotelial vascular e estimulando a proliferação de células-tronco neurais.
4. Efeitos epigenéticos da HBOT
Estudos revelaram que a exposição de células endoteliais microvasculares humanas (HMEC-1) ao oxigênio hiperbárico regula significativamente 8.101 genes, incluindo expressões reguladas positivamente e negativamente, destacando um aumento na expressão gênica associada às vias de resposta antioxidante.
Conclusão
O uso da OHB tem avançado significativamente ao longo do tempo, comprovando sua disponibilidade, confiabilidade e segurança na prática clínica. Embora a OHB tenha sido explorada como um tratamento off-label para transtornos de déficit de atenção e hiperatividade (TNDs) e algumas pesquisas tenham sido conduzidas, ainda há uma necessidade urgente de estudos rigorosos para padronizar as práticas de OHB no tratamento dessas condições. Mais pesquisas são essenciais para determinar as frequências ideais de tratamento e avaliar a extensão dos efeitos benéficos para os pacientes.
Em resumo, a intersecção entre oxigênio hiperbárico e doenças neurodegenerativas demonstra uma fronteira promissora em possibilidades terapêuticas, garantindo exploração e validação contínuas em ambientes clínicos.
Horário de publicação: 16 de maio de 2025