No âmbito da medicina moderna, os antibióticos têm se mostrado um dos avanços mais significativos, reduzindo drasticamente a incidência e as taxas de mortalidade associadas a infecções microbianas. Sua capacidade de alterar os desfechos clínicos de infecções bacterianas tem estendido a expectativa de vida de inúmeros pacientes. Os antibióticos são essenciais em procedimentos médicos complexos, incluindo cirurgias, colocação de implantes, transplantes e quimioterapia. No entanto, o surgimento de patógenos resistentes a antibióticos tem sido uma preocupação crescente, diminuindo a eficácia desses medicamentos ao longo do tempo. Casos de resistência a antibióticos foram documentados em todas as categorias de antibióticos à medida que ocorrem mutações microbianas. A pressão de seleção exercida por medicamentos antimicrobianos tem contribuído para o surgimento de cepas resistentes, representando um desafio significativo para a saúde global.
Para combater o problema urgente da resistência antimicrobiana, é essencial implementar políticas eficazes de controle de infecções que reduzam a disseminação de patógenos resistentes, além de reduzir o uso de antibióticos. Além disso, há uma necessidade urgente de métodos alternativos de tratamento. A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) surgiu como uma modalidade promissora nesse contexto, envolvendo a inalação de oxigênio a 100% em níveis de pressão específicos por um período de tempo. Posicionada como tratamento primário ou complementar para infecções, a OHB pode oferecer uma nova esperança no tratamento de infecções agudas causadas por patógenos resistentes a antibióticos.
Esta terapia é cada vez mais aplicada como tratamento primário ou alternativo para diversas condições, incluindo inflamação, intoxicação por monóxido de carbono, feridas crônicas, doenças isquêmicas e infecções. As aplicações clínicas da OHB no tratamento de infecções são profundas, proporcionando vantagens inestimáveis aos pacientes.
Aplicações clínicas da terapia de oxigênio hiperbárico em infecções
As evidências atuais apoiam fortemente a aplicação da OHB, tanto como tratamento isolado quanto como adjuvante, apresentando benefícios significativos para pacientes infectados. Durante a OHB, a pressão arterial de oxigênio pode subir até 2.000 mmHg, e o alto gradiente de pressão oxigênio-tecidual resultante pode elevar os níveis de oxigênio tecidual para 500 mmHg. Esses efeitos são particularmente valiosos na promoção da recuperação de respostas inflamatórias e distúrbios microcirculatórios observados em ambientes isquêmicos, bem como no tratamento da síndrome compartimental.
A OHB também pode impactar condições que dependem do sistema imunológico. Pesquisas indicam que a OHB pode suprimir síndromes autoimunes e respostas imunes induzidas por antígenos, ajudando a manter a tolerância ao enxerto ao reduzir a circulação de linfócitos e leucócitos, modulando ao mesmo tempo as respostas imunes. Além disso, a OHBapoia a curaem lesões cutâneas crônicas, estimulando a angiogênese, um processo crítico para uma melhor recuperação. Essa terapia também estimula a formação de matriz de colágeno, uma fase essencial na cicatrização de feridas.
Atenção especial deve ser dada a certas infecções, particularmente aquelas profundas e difíceis de tratar, como fasceíte necrosante, osteomielite, infecções crônicas de tecidos moles e endocardite infecciosa. Uma das aplicações clínicas mais comuns da OHB é para infecções de pele e tecidos moles e osteomielite associadas a baixos níveis de oxigênio, frequentemente causadas por bactérias anaeróbicas ou resistentes.
1. Infecções do pé diabético
Pé diabéticoAs úlceras são uma complicação prevalente entre pacientes diabéticos, afetando até 25% dessa população. Infecções surgem frequentemente nessas úlceras (representando 40% a 80% dos casos) e levam ao aumento da morbidade e mortalidade. As infecções do pé diabético (IFDs) geralmente consistem em infecções polimicrobianas com uma variedade de patógenos bacterianos anaeróbicos identificados. Vários fatores, incluindo defeitos na função dos fibroblastos, problemas na formação de colágeno, mecanismos imunológicos celulares e função dos fagócitos, podem dificultar a cicatrização de feridas em pacientes diabéticos. Vários estudos identificaram a oxigenação cutânea prejudicada como um forte fator de risco para amputações relacionadas às IFDs.
Como uma das opções atuais para tratamento de DFIFoi relatado que a OHB melhora significativamente as taxas de cicatrização de úlceras do pé diabético, reduzindo, consequentemente, a necessidade de amputações e intervenções cirúrgicas complexas. Ela não apenas minimiza a necessidade de procedimentos que exigem muitos recursos, como cirurgias de retalho e enxertos de pele, como também apresenta custos mais baixos e efeitos colaterais mínimos em comparação com as opções cirúrgicas. Um estudo de Chen et al. demonstrou que mais de 10 sessões de OHB levaram a uma melhora de 78,3% nas taxas de cicatrização de feridas em pacientes diabéticos.
2. Infecções necrosantes de tecidos moles
Infecções necrosantes de tecidos moles (NSTIs) são frequentemente polimicrobianas, tipicamente decorrentes de uma combinação de patógenos bacterianos aeróbicos e anaeróbicos, e frequentemente associadas à produção de gás. Embora as NSTIs sejam relativamente raras, apresentam alta taxa de mortalidade devido à sua rápida progressão. Diagnóstico e tratamento oportunos e adequados são essenciais para alcançar desfechos favoráveis, e a OHB tem sido recomendada como método adjuvante para o tratamento de NSTIs. Embora ainda haja controvérsia em torno do uso da OHB em NSTIs devido à falta de estudos prospectivos controlados,evidências sugerem que pode estar correlacionado com melhores taxas de sobrevivência e preservação de órgãos em pacientes com NSTI. Um estudo retrospectivo indicou uma redução significativa nas taxas de mortalidade entre pacientes com NSTI que receberam HBOT.
1.3 Infecções do Sítio Cirúrgico
As ISSCs podem ser classificadas com base no local anatômico da infecção e podem surgir de vários patógenos, incluindo bactérias aeróbicas e anaeróbicas. Apesar dos avanços nas medidas de controle de infecção, como técnicas de esterilização, uso de antibióticos profiláticos e aprimoramentos nas práticas cirúrgicas, as ISSCs continuam sendo uma complicação persistente.
Uma revisão significativa investigou a eficácia da OHB na prevenção de ISSCs profundas em cirurgias de escoliose neuromuscular. A OHB pré-operatória pode reduzir significativamente a incidência de ISSCs e facilitar a cicatrização de feridas. Essa terapia não invasiva cria um ambiente em que os níveis de oxigênio nos tecidos da ferida são elevados, o que tem sido associado à ação oxidativa contra patógenos. Além disso, ela aborda os baixos níveis sanguíneos e de oxigênio que contribuem para o desenvolvimento de ISSCs. Além de outras estratégias de controle de infecção, a OHB tem sido recomendada particularmente para cirurgias com contaminação limpa, como procedimentos colorretais.
1.4 Queimaduras
Queimaduras são lesões causadas por calor extremo, corrente elétrica, produtos químicos ou radiação e podem apresentar altas taxas de morbidade e mortalidade. A OHB é benéfica no tratamento de queimaduras, aumentando os níveis de oxigênio nos tecidos danificados. Embora estudos clínicos e em animais apresentem resultados mistos em relação aa eficácia da HBOT no tratamento de queimadurasUm estudo envolvendo 125 pacientes queimados indicou que a OHB não apresentou impacto significativo nas taxas de mortalidade ou no número de cirurgias realizadas, mas reduziu o tempo médio de cicatrização (19,7 dias em comparação com 43,8 dias). A integração da OHB com o manejo abrangente de queimaduras pode controlar eficazmente a sepse em pacientes queimados, levando a tempos de cicatrização mais curtos e à redução da necessidade de fluidos. No entanto, pesquisas prospectivas mais aprofundadas são necessárias para confirmar o papel da OHB no manejo de queimaduras extensas.
1.5 Osteomielite
A osteomielite é uma infecção do osso ou da medula óssea frequentemente causada por patógenos bacterianos. O tratamento da osteomielite pode ser desafiador devido ao suprimento sanguíneo relativamente deficiente para os ossos e à penetração limitada de antibióticos na medula. A osteomielite crônica é caracterizada por patógenos persistentes, inflamação leve e formação de tecido ósseo necrótico. A osteomielite refratária refere-se a infecções ósseas crônicas que persistem ou recorrem apesar do tratamento adequado.
Foi demonstrado que a OHB melhora significativamente os níveis de oxigênio nos tecidos ósseos infectados. Numerosas séries de casos e estudos de coorte indicam que a OHB melhora os resultados clínicos em pacientes com osteomielite. Ela parece atuar por meio de vários mecanismos, incluindo o aumento da atividade metabólica, a supressão de patógenos bacterianos, o aumento dos efeitos dos antibióticos, a minimização da inflamação e a promoção da cicatrização.processos. Após a OTHB, 60% a 85% dos pacientes com osteomielite crônica refratária apresentam sinais de supressão da infecção.
1.6 Infecções fúngicas
Globalmente, mais de três milhões de pessoas sofrem de infecções fúngicas crônicas ou invasivas, levando a mais de 600.000 mortes anualmente. Os resultados do tratamento para infecções fúngicas são frequentemente comprometidos devido a fatores como estado imunológico alterado, doenças subjacentes e características de virulência do patógeno. A OHB está se tornando uma opção terapêutica atraente para infecções fúngicas graves devido à sua segurança e natureza não invasiva. Estudos indicam que a OHB pode ser eficaz contra patógenos fúngicos como Aspergillus e Mycobacterium tuberculosis.
A OHB promove efeitos antifúngicos ao inibir a formação de biofilme de Aspergillus, com maior eficiência observada em cepas sem genes de superóxido dismutase (SOD). As condições hipóxicas durante infecções fúngicas representam desafios para a administração de medicamentos antifúngicos, tornando os níveis elevados de oxigênio da OHB uma intervenção potencialmente benéfica, embora mais pesquisas sejam necessárias.
As propriedades antimicrobianas da HBOT
O ambiente hiperóxico criado pela OHB desencadeia alterações fisiológicas e bioquímicas que estimulam propriedades antibacterianas, tornando-a uma terapia adjuvante eficaz para infecções. A OHB demonstra efeitos notáveis contra bactérias aeróbicas e predominantemente anaeróbicas por meio de mecanismos como atividade bactericida direta, aumento das respostas imunológicas e efeitos sinérgicos com agentes antimicrobianos específicos.
2.1 Efeitos antibacterianos diretos da HBOT
O efeito antibacteriano direto da HBOT é amplamente atribuído à geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), que incluem ânions superóxido, peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila e íons hidroxila, todos os quais surgem durante o metabolismo celular.
A interação entre O₂ e componentes celulares é essencial para a compreensão da formação de ROS nas células. Sob certas condições, conhecidas como estresse oxidativo, o equilíbrio entre a formação e a degradação de ROS é interrompido, levando a níveis elevados de ROS nas células. A produção de superóxido (O₂⁻) é catalisada pela superóxido dismutase, que posteriormente converte O₂⁻ em peróxido de hidrogênio (H₂O₂). Essa conversão é ainda mais amplificada pela reação de Fenton, que oxida o Fe²⁺ para gerar radicais hidroxila (·OH) e Fe³⁺, iniciando assim uma sequência redox prejudicial à formação de ROS e ao dano celular.
Os efeitos tóxicos das ROS atingem componentes celulares críticos, como DNA, RNA, proteínas e lipídios. Notavelmente, o DNA é um alvo primário da citotoxicidade mediada por H₂O₂, pois rompe as estruturas da desoxirribose e danifica as composições de bases. O dano físico induzido pelas ROS se estende à estrutura helicoidal do DNA, potencialmente resultante da peroxidação lipídica desencadeada pelas ROS. Isso ressalta as consequências adversas dos níveis elevados de ROS nos sistemas biológicos.
Ação antimicrobiana de ROS
As ERO desempenham um papel vital na inibição do crescimento microbiano, como demonstrado pela geração de ERO induzida por OHB. Os efeitos tóxicos das ERO atingem diretamente constituintes celulares como DNA, proteínas e lipídios. Altas concentrações de espécies ativas de oxigênio podem danificar diretamente os lipídios, levando à peroxidação lipídica. Esse processo compromete a integridade das membranas celulares e, consequentemente, a funcionalidade dos receptores e proteínas associados à membrana.
Além disso, proteínas, que também são alvos moleculares significativos de ROS, sofrem modificações oxidativas específicas em vários resíduos de aminoácidos, como cisteína, metionina, tirosina, fenilalanina e triptofano. Por exemplo, a HBOT demonstrou induzir alterações oxidativas em diversas proteínas em E. coli, incluindo o fator de alongamento G e o DnaK, afetando assim suas funções celulares.
Aumentando a imunidade por meio da HBOT
As propriedades anti-inflamatórias da HBOTforam documentados, mostrando-se cruciais para aliviar danos teciduais e suprimir a progressão da infecção. A OHB impacta significativamente a expressão de citocinas e outros reguladores inflamatórios, influenciando a resposta imune. Vários sistemas experimentais observaram alterações diferenciais na expressão gênica e na geração de proteínas após a OHB, que regulam positivamente ou negativamente os fatores de crescimento e as citocinas.
Durante o processo de OHB, níveis elevados de O₂ desencadeiam uma série de respostas celulares, como a supressão da liberação de mediadores pró-inflamatórios e a promoção da apoptose de linfócitos e neutrófilos. Em conjunto, essas ações potencializam os mecanismos antimicrobianos do sistema imunológico, facilitando assim a cura de infecções.
Além disso, estudos sugerem que o aumento dos níveis de O₂ durante a OHB pode reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon gama (IFN-γ), interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6). Essas alterações também incluem a regulação negativa da proporção de células T CD4:CD8 e a modulação de outros receptores solúveis, elevando, em última análise, os níveis de interleucina-10 (IL-10), crucial para combater a inflamação e promover a cicatrização.
As atividades antimicrobianas da OHB estão interligadas a mecanismos biológicos complexos. Foi relatado que tanto o superóxido quanto a pressão elevada promovem inconsistentemente a atividade antibacteriana induzida pela OHB e a apoptose de neutrófilos. Após a OHB, uma elevação acentuada nos níveis de oxigênio aumenta as capacidades bactericidas dos neutrófilos, um componente essencial da resposta imune. Além disso, a OHB suprime a adesão de neutrófilos, que é mediada pela interação de β-integrinas nos neutrófilos com moléculas de adesão intercelular (ICAM) nas células endoteliais. A OHB inibe a atividade da integrina β-2 dos neutrófilos (Mac-1, CD11b/CD18) por meio de um processo mediado por óxido nítrico (NO), contribuindo para a migração de neutrófilos para o local da infecção.
O rearranjo preciso do citoesqueleto é necessário para que os neutrófilos fagocitem patógenos de forma eficaz. A S-nitrosilação da actina demonstrou estimular a polimerização da actina, facilitando potencialmente a atividade fagocitária dos neutrófilos após o pré-tratamento com HBOT. Além disso, a HBOT promove apoptose em linhagens de células T humanas por meio de vias mitocondriais, com relatos de morte linfocitária acelerada após a HBOT. O bloqueio da caspase-9 — sem afetar a caspase-8 — demonstrou os efeitos imunomoduladores da HBOT.
Os efeitos sinérgicos da HBOT com agentes antimicrobianos
Em aplicações clínicas, a OHB é frequentemente utilizada em conjunto com antibióticos para combater infecções de forma eficaz. O estado hiperóxico alcançado durante a OHB pode influenciar a eficácia de certos antibióticos. Pesquisas sugerem que medicamentos bactericidas específicos, como β-lactâmicos, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos, não apenas agem por mecanismos inerentes, mas também dependem parcialmente do metabolismo aeróbico das bactérias. Portanto, a presença de oxigênio e as características metabólicas dos patógenos são essenciais na avaliação dos efeitos terapêuticos dos antibióticos.
Evidências significativas demonstraram que baixos níveis de oxigênio podem aumentar a resistência de Pseudomonas aeruginosa à piperacilina/tazobactam e que um ambiente com baixo teor de oxigênio também contribui para o aumento da resistência de Enterobacter cloacae à azitromicina. Por outro lado, certas condições hipóxicas podem aumentar a sensibilidade bacteriana aos antibióticos tetraciclínicos. A OHB atua como um método terapêutico adjuvante viável, induzindo o metabolismo aeróbico e reoxigenando tecidos infectados hipóxicos, aumentando, consequentemente, a sensibilidade dos patógenos aos antibióticos.
Em estudos pré-clínicos, a combinação de OHB — administrada duas vezes ao dia durante 8 horas a 280 kPa — com tobramicina (20 mg/kg/dia) reduziu significativamente as cargas bacterianas na endocardite infecciosa por Staphylococcus aureus. Isso demonstra o potencial da OHB como tratamento auxiliar. Investigações posteriores revelaram que, sob pressão de 37 °C e 3 ATA por 5 horas, a OHB potencializou notavelmente os efeitos do imipenem contra Pseudomonas aeruginosa infectada por macrófagos. Além disso, a modalidade combinada de OHB com cefazolina demonstrou ser mais eficaz no tratamento da osteomielite por Staphylococcus aureus em modelos animais, em comparação com a cefazolina isoladamente.
A OHB também aumenta significativamente a ação bactericida da ciprofloxacina contra biofilmes de Pseudomonas aeruginosa, particularmente após 90 minutos de exposição. Esse aumento é atribuído à formação de espécies reativas de oxigênio (ERO) endógenas e apresenta maior sensibilidade em mutantes com deficiência de peroxidase.
Em modelos de pleurite causada por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), o efeito colaborativo de vancomicina, teicoplanina e linezolida com OHB demonstrou eficácia significativamente aumentada contra MRSA. O metronidazol, um antibiótico amplamente utilizado no tratamento de infecções anaeróbicas e polimicrobianas graves, como infecções do pé diabético (IFD) e infecções do sítio cirúrgico (ISC), demonstrou maior eficácia antimicrobiana em condições anaeróbicas. Estudos futuros são necessários para explorar os efeitos antibacterianos sinérgicos da OHB combinada com metronidazol em cenários in vivo e in vitro.
A eficácia antimicrobiana da HBOT em bactérias resistentes
Com a evolução e disseminação de cepas resistentes, os antibióticos tradicionais frequentemente perdem sua potência ao longo do tempo. Além disso, a OHB pode ser essencial no tratamento e prevenção de infecções causadas por patógenos multirresistentes, servindo como uma estratégia crítica quando os tratamentos com antibióticos falham. Numerosos estudos relataram os efeitos bactericidas significativos da OHB em bactérias resistentes clinicamente relevantes. Por exemplo, uma sessão de OHB de 90 minutos a 2 ATM reduziu substancialmente o crescimento de MRSA. Além disso, em modelos de razão, a OHB aumentou os efeitos antibacterianos de vários antibióticos contra infecções por MRSA. Relatórios confirmaram que a OHB é eficaz no tratamento da osteomielite causada por Klebsiella pneumoniae produtora de OXA-48 sem a necessidade de antibióticos adjuvantes.
Em resumo, a oxigenoterapia hiperbárica representa uma abordagem multifacetada para o controle de infecções, melhorando a resposta imunológica e, ao mesmo tempo, ampliando a eficácia dos agentes antimicrobianos existentes. Com pesquisa e desenvolvimento abrangentes, ela tem o potencial de mitigar os efeitos da resistência aos antibióticos, oferecendo esperança na batalha contínua contra infecções bacterianas.
Horário da publicação: 28 de fevereiro de 2025