No campo da medicina moderna, os antibióticos provaram ser um dos avanços mais significativos, reduzindo drasticamente a incidência e as taxas de mortalidade associadas a infecções microbianas. Sua capacidade de alterar os desfechos clínicos de infecções bacterianas prolongou a expectativa de vida de inúmeros pacientes. Os antibióticos são essenciais em procedimentos médicos complexos, incluindo cirurgias, implantes, transplantes e quimioterapia. No entanto, o surgimento de patógenos resistentes a antibióticos tem sido uma preocupação crescente, diminuindo a eficácia desses medicamentos ao longo do tempo. Casos de resistência a antibióticos foram documentados em todas as categorias de antibióticos, à medida que ocorrem mutações microbianas. A pressão seletiva exercida pelos medicamentos antimicrobianos contribuiu para o aumento de cepas resistentes, representando um desafio significativo para a saúde global.
Para combater o problema premente da resistência antimicrobiana, é essencial implementar políticas eficazes de controle de infecções que reduzam a disseminação de patógenos resistentes, juntamente com a diminuição do uso de antibióticos. Além disso, há uma necessidade urgente de métodos de tratamento alternativos. A Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) surge como uma modalidade promissora nesse contexto, envolvendo a inalação de oxigênio a 100% em níveis de pressão específicos por um determinado período. Posicionada como tratamento primário ou complementar para infecções, a OHB pode oferecer uma nova esperança no tratamento de infecções agudas causadas por patógenos resistentes a antibióticos.
Essa terapia é cada vez mais utilizada como tratamento primário ou alternativo para diversas condições, incluindo inflamações, intoxicação por monóxido de carbono, feridas crônicas, doenças isquêmicas e infecções. As aplicações clínicas da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) no tratamento de infecções são profundas, proporcionando benefícios inestimáveis aos pacientes.
Aplicações clínicas da oxigenoterapia hiperbárica em infecções.
As evidências atuais apoiam fortemente a aplicação da oxigenoterapia hiperbárica (OHB), tanto como tratamento isolado quanto adjuvante, apresentando benefícios significativos para pacientes infectados. Durante a OHB, a pressão arterial de oxigênio pode atingir 2000 mmHg, e o consequente alto gradiente de pressão entre oxigênio e tecido pode elevar os níveis de oxigênio tecidual para 500 mmHg. Tais efeitos são particularmente valiosos na promoção da cicatrização de respostas inflamatórias e disfunções microcirculatórias observadas em ambientes isquêmicos, bem como no manejo da síndrome compartimental.
A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) também pode impactar condições dependentes do sistema imunológico. Pesquisas indicam que a OHB pode suprimir síndromes autoimunes e respostas imunes induzidas por antígenos, ajudando a manter a tolerância ao enxerto ao reduzir a circulação de linfócitos e leucócitos, enquanto modula as respostas imunes. Além disso, a OHBapoia a curaEm lesões cutâneas crônicas, essa terapia estimula a angiogênese, um processo crucial para uma melhor recuperação. Além disso, promove a formação da matriz de colágeno, uma fase essencial na cicatrização de feridas.
Deve-se dar atenção especial a certas infecções, particularmente às infecções profundas e de difícil tratamento, como fasciite necrosante, osteomielite, infecções crônicas de tecidos moles e endocardite infecciosa. Uma das aplicações clínicas mais comuns da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é para infecções de pele e tecidos moles e osteomielite associadas a baixos níveis de oxigênio, frequentemente causadas por bactérias anaeróbias ou resistentes.
1. Infecções do pé diabético
Pé diabéticoÚlceras são uma complicação prevalente entre pacientes diabéticos, afetando até 25% dessa população. Infecções frequentemente surgem nessas úlceras (responsáveis por 40% a 80% dos casos) e levam ao aumento da morbidade e mortalidade. Infecções do pé diabético (IPD) geralmente consistem em infecções polimicrobianas com uma variedade de patógenos bacterianos anaeróbios identificados. Diversos fatores, incluindo defeitos na função dos fibroblastos, problemas na formação de colágeno, mecanismos imunológicos celulares e função dos fagócitos, podem dificultar a cicatrização de feridas em pacientes diabéticos. Vários estudos identificaram a oxigenação cutânea prejudicada como um forte fator de risco para amputações relacionadas a IPD.
Como uma das opções atuais para o tratamento de infecções do pé diabético,A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) tem demonstrado melhorar significativamente as taxas de cicatrização de úlceras do pé diabético, reduzindo, consequentemente, a necessidade de amputações e intervenções cirúrgicas complexas. Ela não só minimiza a necessidade de procedimentos que demandam muitos recursos, como cirurgias de retalho e enxertos de pele, como também apresenta custos mais baixos e efeitos colaterais mínimos em comparação com as opções cirúrgicas. Um estudo de Chen et al. demonstrou que mais de 10 sessões de OHB levaram a uma melhora de 78,3% nas taxas de cicatrização de feridas em pacientes diabéticos.
2. Infecções Necrotizantes de Tecidos Moles
As infecções necrosantes de tecidos moles (NSTIs) são frequentemente polimicrobianas, geralmente resultantes de uma combinação de patógenos bacterianos aeróbios e anaeróbios, e estão frequentemente associadas à produção de gás. Embora as NSTIs sejam relativamente raras, apresentam alta taxa de mortalidade devido à sua rápida progressão. O diagnóstico e o tratamento oportunos e adequados são fundamentais para alcançar resultados favoráveis, e a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) tem sido recomendada como método adjuvante no manejo das NSTIs. Apesar de ainda haver controvérsias em relação ao uso da OHB em NSTIs devido à falta de estudos prospectivos controlados,As evidências sugerem que isso pode estar correlacionado com melhores taxas de sobrevida e preservação de órgãos em pacientes com NSTI.Um estudo retrospectivo indicou uma redução significativa nas taxas de mortalidade entre pacientes com NSTI submetidos à HBOT.
1.3 Infecções do Sítio Cirúrgico
As infecções do sítio cirúrgico (ISC) podem ser classificadas com base no local anatômico da infecção e podem ser causadas por diversos patógenos, incluindo bactérias aeróbias e anaeróbias. Apesar dos avanços nas medidas de controle de infecção, como técnicas de esterilização, uso de antibióticos profiláticos e aprimoramentos nas práticas cirúrgicas, as ISC continuam sendo uma complicação persistente.
Uma importante revisão investigou a eficácia da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) na prevenção de infecções profundas do sítio cirúrgico (ISC) em cirurgias de escoliose neuromuscular. A OHB pré-operatória pode reduzir significativamente a incidência de ISC e facilitar a cicatrização da ferida. Essa terapia não invasiva cria um ambiente onde os níveis de oxigênio nos tecidos da ferida são elevados, o que tem sido associado à ação oxidativa contra patógenos. Além disso, ela atua nos níveis reduzidos de sangue e oxigênio que contribuem para o desenvolvimento de ISC. Além de outras estratégias de controle de infecção, a OHB tem sido recomendada particularmente para cirurgias limpas-contaminadas, como procedimentos colorretais.
1,4 queimaduras
Queimaduras são lesões causadas por calor extremo, corrente elétrica, produtos químicos ou radiação e podem apresentar altas taxas de morbidade e mortalidade. A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é benéfica no tratamento de queimaduras, aumentando os níveis de oxigênio nos tecidos danificados. Embora estudos em animais e clínicos apresentem resultados mistos quanto à sua eficácia, a OHB ainda apresenta limitações no tratamento de queimaduras.A eficácia da oxigenoterapia hiperbárica no tratamento de queimadurasUm estudo envolvendo 125 pacientes queimados indicou que a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) não apresentou impacto significativo nas taxas de mortalidade ou no número de cirurgias realizadas, mas reduziu o tempo médio de cicatrização (19,7 dias em comparação com 43,8 dias). A integração da OHB ao tratamento abrangente de queimaduras pode controlar eficazmente a sepse em pacientes queimados, levando a tempos de cicatrização mais curtos e menor necessidade de fluidos. No entanto, são necessárias mais pesquisas prospectivas extensivas para confirmar o papel da OHB no tratamento de queimaduras extensas.
1.5 Osteomielite
A osteomielite é uma infecção óssea ou da medula óssea, frequentemente causada por patógenos bacterianos. O tratamento da osteomielite pode ser desafiador devido ao suprimento sanguíneo relativamente escasso para os ossos e à limitada penetração de antibióticos na medula. A osteomielite crônica é caracterizada pela persistência de patógenos, inflamação leve e formação de tecido ósseo necrótico. A osteomielite refratária refere-se a infecções ósseas crônicas que persistem ou recorrem apesar do tratamento adequado.
A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) demonstrou melhorar significativamente os níveis de oxigênio nos tecidos ósseos infectados. Numerosas séries de casos e estudos de coorte indicam que a OHB melhora os resultados clínicos em pacientes com osteomielite. Aparentemente, ela atua por meio de diversos mecanismos, incluindo o aumento da atividade metabólica, a supressão de patógenos bacterianos, a potencialização dos efeitos de antibióticos, a minimização da inflamação e a promoção da cicatrização.processos. Após a HBOT, 60% a 85% dos pacientes com osteomielite crônica refratária apresentam sinais de supressão da infecção.
1.6 Infecções Fúngicas
Globalmente, mais de três milhões de pessoas sofrem de infecções fúngicas crônicas ou invasivas, resultando em mais de 600.000 mortes anualmente. Os resultados do tratamento para infecções fúngicas são frequentemente comprometidos devido a fatores como alterações no sistema imunológico, doenças subjacentes e características de virulência do patógeno. A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) está se tornando uma opção terapêutica atraente para infecções fúngicas graves devido à sua segurança e natureza não invasiva. Estudos indicam que a OHB pode ser eficaz contra patógenos fúngicos como Aspergillus e Mycobacterium tuberculosis.
A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) promove efeitos antifúngicos ao inibir a formação de biofilme de Aspergillus, com maior eficácia observada em cepas sem genes da superóxido dismutase (SOD). As condições de hipóxia durante infecções fúngicas representam desafios para a administração de medicamentos antifúngicos, tornando o aumento dos níveis de oxigênio proporcionado pela OHB uma intervenção potencialmente benéfica, embora sejam necessárias mais pesquisas.
Propriedades antimicrobianas da HBOT
O ambiente hiperóxico criado pela HBOT inicia alterações fisiológicas e bioquímicas que estimulam propriedades antibacterianas, tornando-a uma terapia adjuvante eficaz para infecções. A HBOT demonstra efeitos notáveis contra bactérias aeróbicas e predominantemente anaeróbicas por meio de mecanismos como atividade bactericida direta, aumento da resposta imune e efeitos sinérgicos com agentes antimicrobianos específicos.
2.1 Efeitos antibacterianos diretos da HBOT
O efeito antibacteriano direto da HBOT é amplamente atribuído à geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), que incluem ânions superóxido, peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila e íons hidroxila — todos os quais surgem durante o metabolismo celular.
A interação entre o O₂ e os componentes celulares é essencial para a compreensão de como as EROs (espécies reativas de oxigênio) se formam dentro das células. Sob certas condições denominadas estresse oxidativo, o equilíbrio entre a formação e a degradação de EROs é rompido, levando a níveis elevados de EROs nas células. A produção de superóxido (O₂⁻) é catalisada pela superóxido dismutase, que subsequentemente converte o O₂⁻ em peróxido de hidrogênio (H₂O₂). Essa conversão é ainda amplificada pela reação de Fenton, que oxida o Fe²⁺ para gerar radicais hidroxila (·OH) e Fe³⁺, iniciando assim uma sequência redox prejudicial de formação de EROs e danos celulares.
Os efeitos tóxicos das EROs (espécies reativas de oxigênio) têm como alvo componentes celulares críticos, como DNA, RNA, proteínas e lipídios. Notavelmente, o DNA é um alvo primário da citotoxicidade mediada por H₂O₂, pois desestabiliza as estruturas de desoxirribose e danifica a composição das bases. O dano físico induzido pelas EROs se estende à estrutura helicoidal do DNA, potencialmente resultando da peroxidação lipídica desencadeada pelas EROs. Isso ressalta as consequências adversas dos níveis elevados de EROs em sistemas biológicos.
Ação antimicrobiana das ROS
As espécies reativas de oxigênio (ROS) desempenham um papel vital na inibição do crescimento microbiano, como demonstrado pela geração de ROS induzida pela oxigenoterapia hiperbárica (OHB). Os efeitos tóxicos das ROS atingem diretamente constituintes celulares como DNA, proteínas e lipídios. Altas concentrações de espécies reativas de oxigênio podem danificar diretamente os lipídios, levando à peroxidação lipídica. Esse processo compromete a integridade das membranas celulares e, consequentemente, a funcionalidade de receptores e proteínas associados à membrana.
Além disso, as proteínas, que também são alvos moleculares importantes das EROs (espécies reativas de oxigênio), sofrem modificações oxidativas específicas em vários resíduos de aminoácidos, como cisteína, metionina, tirosina, fenilalanina e triptofano. Por exemplo, foi demonstrado que a HBOT (oxigenoterapia hiperbárica) induz alterações oxidativas em diversas proteínas da E. coli, incluindo o fator de elongação G e a DnaK, afetando, assim, suas funções celulares.
Fortalecendo a imunidade através da oxigenoterapia hiperbárica (OHB).
As propriedades anti-inflamatórias da HBOTForam documentados efeitos cruciais da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) na redução de danos teciduais e na supressão da progressão de infecções. A OHB impacta significativamente a expressão de citocinas e outros reguladores inflamatórios, influenciando a resposta imune. Diversos sistemas experimentais observaram alterações diferenciais na expressão gênica e na geração de proteínas após a OHB, que podem tanto aumentar quanto diminuir a expressão de fatores de crescimento e citocinas.
Durante o processo de HBOT, o aumento dos níveis de O₂ desencadeia uma série de respostas celulares, como a supressão da liberação de mediadores pró-inflamatórios e a promoção da apoptose de linfócitos e neutrófilos. Em conjunto, essas ações potencializam os mecanismos antimicrobianos do sistema imunológico, facilitando assim a cura de infecções.
Além disso, estudos sugerem que o aumento dos níveis de O₂ durante a HBOT pode reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon-gama (IFN-γ), interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6). Essas alterações também incluem a redução da proporção de células T CD4:CD8 e a modulação de outros receptores solúveis, elevando, em última análise, os níveis de interleucina-10 (IL-10), que é crucial para combater a inflamação e promover a cicatrização.
As atividades antimicrobianas da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) estão intrinsecamente ligadas a mecanismos biológicos complexos. Tanto o superóxido quanto a pressão elevada têm sido relatados como promotores inconsistentes da atividade antibacteriana induzida pela OHB e da apoptose de neutrófilos. Após a OHB, um aumento acentuado nos níveis de oxigênio potencializa a capacidade bactericida dos neutrófilos, um componente essencial da resposta imune. Além disso, a OHB suprime a adesão de neutrófilos, mediada pela interação das integrinas β presentes nos neutrófilos com as moléculas de adesão intercelular (ICAM) nas células endoteliais. A OHB inibe a atividade da integrina β-2 dos neutrófilos (Mac-1, CD11b/CD18) por meio de um processo mediado pelo óxido nítrico (NO), contribuindo para a migração dos neutrófilos para o local da infecção.
O rearranjo preciso do citoesqueleto é necessário para que os neutrófilos fagocitem patógenos de forma eficaz. A S-nitrosilação da actina demonstrou estimular a polimerização da actina, potencialmente facilitando a atividade fagocítica dos neutrófilos após o pré-tratamento com oxigenoterapia hiperbárica (OHB). Além disso, a OHB promove apoptose em linhagens de células T humanas por meio de vias mitocondriais, com relatos de morte acelerada de linfócitos após a OHB. O bloqueio da caspase-9 — sem afetar a caspase-8 — demonstrou os efeitos imunomoduladores da OHB.
Efeitos sinérgicos da HBOT com agentes antimicrobianos
Em aplicações clínicas, a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é frequentemente utilizada em conjunto com antibióticos para combater infecções de forma eficaz. O estado hiperóxico alcançado durante a OHB pode influenciar a eficácia de certos agentes antibióticos. Pesquisas sugerem que fármacos bactericidas específicos, como β-lactâmicos, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos, atuam não apenas por meio de mecanismos inerentes, mas também dependem parcialmente do metabolismo aeróbico das bactérias. Portanto, a presença de oxigênio e as características metabólicas dos patógenos são fundamentais na avaliação dos efeitos terapêuticos dos antibióticos.
Evidências significativas demonstraram que baixos níveis de oxigênio podem aumentar a resistência da Pseudomonas aeruginosa à piperacilina/tazobactam e que um ambiente com baixo teor de oxigênio também contribui para o aumento da resistência da Enterobacter cloacae à azitromicina. Por outro lado, certas condições hipóxicas podem aumentar a sensibilidade bacteriana aos antibióticos tetraciclinas. A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) serve como um método terapêutico adjuvante viável, induzindo o metabolismo aeróbico e reoxigenando os tecidos infectados hipóxicos, aumentando, consequentemente, a sensibilidade dos patógenos aos antibióticos.
Em estudos pré-clínicos, a combinação de oxigenoterapia hiperbárica (OHB) — administrada duas vezes ao dia durante 8 horas a 280 kPa — com tobramicina (20 mg/kg/dia) reduziu significativamente a carga bacteriana na endocardite infecciosa por Staphylococcus aureus. Isso demonstra o potencial da OHB como tratamento adjuvante. Investigações adicionais revelaram que, sob 37 °C e pressão de 3 ATA durante 5 horas, a OHB potencializou notavelmente os efeitos do imipenem contra Pseudomonas aeruginosa infectada por macrófagos. Além disso, a combinação de OHB com cefazolina mostrou-se mais eficaz no tratamento da osteomielite por Staphylococcus aureus em modelos animais, em comparação com a cefazolina isoladamente.
A HBOT também aumenta significativamente a ação bactericida da ciprofloxacina contra biofilmes de Pseudomonas aeruginosa, particularmente após 90 minutos de exposição. Esse aumento é atribuído à formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) endógenas e demonstra maior sensibilidade em mutantes com deficiência em peroxidase.
Em modelos de pleurite causada por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), o efeito combinado de vancomicina, teicoplanina e linezolida com oxigenoterapia hiperbárica (OHB) demonstrou eficácia significativamente aumentada contra MRSA. O metronidazol, um antibiótico amplamente utilizado no tratamento de infecções anaeróbias e polimicrobianas graves, como infecções do pé diabético (IPD) e infecções do sítio cirúrgico (ISC), apresentou maior eficácia antimicrobiana em condições anaeróbias. Estudos futuros são necessários para explorar os efeitos antibacterianos sinérgicos da OHB combinada com metronidazol em modelos in vivo e in vitro.
Eficácia antimicrobiana da HBOT em bactérias resistentes
Com a evolução e disseminação de cepas resistentes, os antibióticos tradicionais frequentemente perdem sua eficácia ao longo do tempo. Além disso, a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) pode ser essencial no tratamento e prevenção de infecções causadas por patógenos multirresistentes, servindo como uma estratégia crucial quando os tratamentos com antibióticos falham. Numerosos estudos relataram os significativos efeitos bactericidas da OHB em bactérias resistentes clinicamente relevantes. Por exemplo, uma sessão de OHB de 90 minutos a 2 ATM reduziu substancialmente o crescimento de MRSA. Adicionalmente, em modelos de proporção, a OHB potencializou os efeitos antibacterianos de diversos antibióticos contra infecções por MRSA. Relatórios confirmaram que a OHB é eficaz no tratamento da osteomielite causada por Klebsiella pneumoniae produtora de OXA-48, sem a necessidade de antibióticos adjuvantes.
Em resumo, a oxigenoterapia hiperbárica representa uma abordagem multifacetada para o controle de infecções, aprimorando a resposta imunológica e amplificando a eficácia de agentes antimicrobianos já existentes. Com pesquisa e desenvolvimento abrangentes, ela tem o potencial de mitigar os efeitos da resistência a antibióticos, oferecendo esperança na luta contínua contra infecções bacterianas.
Data da publicação: 28/02/2025